Apolipoprotein B-100 Defekt (FLDB)

(Familial Ligand Defective Apo B)

Ursache einer genetisch bedingten Hypercholesterinämie mit erhöhtem KHK-Risiko

Klinische Bedeutung:

Arteriosklerotische koronare Herzerkrankungen sind die häufigsten Todesursachen der westlichen Welt. Als wichtigste Ursachen werden Fettstoffwechselstörungen angesehen, die mit erhöhtem Serum-Cholesterin und LDL-Cholesterin einhergehen. Hyperlipoproteinämien vom Typ II a - erhöhtes Serum-Cholesterin und LDL-Cholesterin - finden sich sekundär z. B. bei Hyperthyreose und nephrotischem Syndrom oder sind primär genetisch bedingt. Bei der familiären Hypercholesterinämie (FH) finden sich defekte LDL-Rezeptoren, beim familiären ApoB-100-Defekt liegt ein Defekt des Apolipoproteins B-100 vor. Auch wenn beiden Erkrankungen unterschiedliche Pathomechanismen zugrunde liegen, findet sich in beiden Fällen eine Beeinträchtigung der Elimination des LDL-Cholesterins und damit ein erhöhtes Serum-LDL-Cholesterin. Klinisch lassen sich die hetrozygoten Formen der familiären Hypercholesterinämie und des familiären ApoB-100-Defektes nicht unterscheiden. Charakteristische klinische Befunde für Erkrankungen sind vorzeitige fortschreitende Koronarsklerose, das Auftreten von Sehenxanthomen an Händen und Achillessehnen sowie ein Arcus lipoides corneae.

Pathophysiologie:

75 % des gesamten Cholesterins im Plasma liegt in LDL-Partikeln vor, wobei 70 % des gesamten LDL-Cholesterins nach Bindung von ApoB-100, dem LDL-Hauptprotein, anhepatische und extrahepatische LDL-Rezeptoren aus dem Plasma entfernt werden. Beim familiären ApoB-100-Defekt liegt eine Genmutation vor, die zu einer Substitution der Aminosäuren Arginin durch Glutamin an der Position 3500 führt. Dadurch wird die Bindungsaffinität des mutierten ApoB-1003500 an den LDL-Rezeptor stark herabgesetzt und damit eine Erhöhung des Serum-LDL-Cholesterins bewirkt, wobei das defekte ApoB-100 ca. 70 % des Gesamt-LDL ausmacht.

Die Häufigkeit des familiären ApoB-100-Defektes ist mit 1 : 500 bis 1 : 1300 vergleichbar der familiären, durch LDL-Rezeptordefekt bedingten Hypercholesterinämie.

Diagnostik:

Durch die Anwendung der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) lässt sich die Region der Mutation im ApoB-100-Gen allelspezifisch amplifizieren und somit heterozygote und homozygote (selten) Genträger mit Apolipoprotein B-100-Defekt identifizieren. Das Serum-Cholesterin heterozygoter Genträger liegt zwischen 250 und 600 mg/dl.

Therapie:

Bei FLDB-Patienten mit erhöhtem LDL-Cholesterin:

cholesterinarme Diät, medikamentöse Therapie mit cholesterinsysthesehemmern und Ionenaustauschern, evtl. bei Patienten mit schwerer KHK (Koronare Herzkrankheit) und medikamentös nicht einstellbaren LDL-Cholesterinwerten, die LDL-Apherese.

Indikation:

Patienten mit:

erhöhtem Cholesterin und LDL-Cholesterin vom Hyperlipoproteinämie Typ II a nach Ausschluss sekundärer Ursache

-vorzeitiger Koronarsklerose

-Sehnenxanthomen

Material:

1 ml Citrat- oder EDTA-Blut